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      《自然》子刊:新冠由鼻入腦!科學家首次通過尸檢發現,新冠病毒或能從鼻子經過神經細胞進入大腦丨科學大發現

      來源:奇點糕 時間:2020/12/14 23:35:48閱讀:

      近日,德國夏瑞蒂醫學院Frank L. Heppner領銜的研究團隊在著名期刊《自然·神經科學》上發表的一項重要研究成果,又引起了人們對新冠病毒的關注,尤其是在疫情還很嚴重的西方國家。


      Heppner和他的同事通過尸檢分析,首次獲得了鼻咽組織細胞內部存在新冠病毒顆粒的電子顯微鏡圖像,表明新冠病毒有可能從鼻子經由神經細胞進入大腦[1]。


      ▲  論文首頁截圖


      實際上,新冠疫情爆發沒多久,科學家就意識到新冠病毒可能會入侵神經系統。


      現在已經有很多證據表明,新冠病毒不僅影響呼吸道,還影響中樞神經系統。新冠病毒對神經系統的影響導致三分之一以上的新冠肺炎患者出現嗅覺和味覺喪失、頭痛、疲勞、惡心和嘔吐等神經系統癥狀[2,3]。此外,急性腦血管病和意識障礙也有相關研究報道[4]。


      科學家已經發現,新冠病毒主要是利用S蛋白與細胞受體血管緊張素轉換酶2(ACE2)結合,并通過絲氨酸蛋白酶TMPRSS2的作用,最終進入人體的宿主細胞[5]。之前的動物研究表明,SARS-CoV在表達人ACE2的小鼠鼻內感染后能夠進入大腦[6,7]。


      已經有研究表明,ACE2在人中樞神經系統中的神經元和膠質細胞中表達[8]。而在人類嗅粘膜中,在生理條件下ACE2由非神經元細胞表達[9]。


      最近也有研究在大腦和腦脊液(CSF)中發現了新冠病毒RNA的存在,但仍缺乏新冠病毒真正感染的證據[10,11]。


      因此,通過尸檢對大腦和外周組織進行系統的分析,以了解新冠病毒進入中樞神經系統端口和在中樞神經系統中的分布情況,就顯得非常重要[12]。


      ▲  新冠病毒


      因此,Heppner和同事們研究了33名(22名男性和11名女性)死于新冠感染患者的尸檢材料,所有死者的死亡中位年齡為71.6歲(30-98歲),從新冠肺炎癥狀出現到死亡的時間為4-79天,中位時間為31天。


      從臨床記錄來看,這些死者曾表現出的新冠肺炎相關的神經系統改變包括:意識障礙、腦室內出血、頭痛和行為改變;還有2人出現了急性腦缺血。此外,在神經病理尸檢時,還發現6人有急性梗死。


      研究人員詳細分析了死者的多個組織樣本,包括鼻咽部和多個腦區,并對采樣區域做了詳細的標記,它們分別是:嗅黏膜(R1)、嗅球(R2)、嗅結節(R3)、口腔黏膜(R4)、三叉神經節(R5)、延髓(R6)和小腦(R7)等區域。


      ▲  不同的采樣區


      隨后,通過RT-qPCR對區域性組織樣本的病毒載量進行評估。結果顯示,新冠病毒載量最高的部位是嗅黏膜(R1)。


      在對比不同死者的組織樣本之后,研究人員還發現:疾病持續時間與中樞神經系統中可檢測到的新冠病毒RNA量成反比,即在疾病持續時間相對較短的新冠肺炎個體中發現有較高的新冠病毒RNA水平,而新冠肺炎疾病持續時間較長的個體通常具有較低的RNA負荷。


      考慮到口咽和鼻咽部的神經元、神經纖維和粘膜在解剖學上的距離非常近,以及新冠肺炎患者表現出的嗅覺和味覺改變等臨床癥狀。研究人員認為,新冠病毒正是利用神經-粘膜界面作為進入中樞神經系統的入口。


      ▲  口咽和鼻咽部的神經元、神經纖維和粘膜的解剖學關系


      免疫組化、原位雜交和冷凍電鏡成像分析發現,在嗅粘膜以及接受嗅道投射的神經解剖區域,存在完整的CoV顆粒和新冠病毒RNA,這再次表明新冠病毒入侵神經可能是通過軸突運輸發生的。


      為了進一步確定嗅黏膜內哪些細胞里面有新冠病毒,研究人員使用多種神經元標記和SARS-CoV S蛋白進行了共定位研究,確定嗅黏膜內的一些神經細胞(TuJ1+、NF200+或OMP+)內有新冠病毒。


      ▲  共定位確定的神經細胞


      研究人員認為,以上數據支持新冠病毒的部位特異性、局部中樞神經系統感染的假說。而且,研究人員觀察到與病毒感染相關的活化巨噬細胞群,這些細胞可以啟動和調節免疫級聯反應,預示著新冠病毒感染介導了神經炎癥反應。


      在研究的最后,研究人員在18%的死者腦內確定了微血栓形成與急性區域性腦梗死的組織病理學相關性。而且他們還通過RT-qPCR的方法確定一個可獲取的微血栓的新冠病毒RNA檢測呈陽性。此外,在一名死者的嗅粘膜中也檢測到了微血栓栓塞事件。



      ▲  微血栓


      基于以上研究結果,研究人員認為,他們找到了新冠病毒入侵神經的證據,還證明新冠病毒入侵神經可能是通過神經-粘膜界面進入。


      這種進入模式,意味著新冠病毒沿著中樞神經攻入大腦,從而解釋了新冠肺炎患者表現出的嗅覺和味覺喪失等神經系統癥狀。


      無論如何,新冠疫苗已經初步取得成功,希望人類早日戰勝新冠。


      參考文獻:

      [1].https://www.nature.com/articles/s41593-020-00758-5

      [2].Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J]. The lancet, 2020, 395(10223): 497-506.

      [3].Conde G, Pájaro L D Q, Marzola I D Q, et al. Neurotropism of SARS-CoV 2: Mechanisms and manifestations[J]. Journal of the neurological sciences, 2020.

      [4].Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China[J]. JAMA neurology, 2020, 77(6): 683-690.

      [5].Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor[J]. Cell, 2020.

      [6].Netland J, Meyerholz D K, Moore S, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2[J]. Journal of virology, 2008, 82(15): 7264-7275.

      [7].Doobay M F, Talman L S, Obr T D, et al. Differential expression of neuronal ACE2 in transgenic mice with overexpression of the brain renin-angiotensin system[J]. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 2007, 292(1): R373-R381.

      [8].Khan S, Gomes J. Neuropathogenesis of SARS-CoV-2 infection[J]. Elife, 2020, 9: e59136.

      [9].Brann D H, Tsukahara T, Weinreb C, et al. Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfaory system suggests mechanisms underlying COVID-19-associated anosmia[J]. Science Advances, 2020: eabc5801.

      [10].Puelles V G, Lütgehetmann M, Lindenmeyer M T, et al. Multiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2[J]. New England Journal of Medicine, 2020.

      [11].Moriguchi T, Harii N, Goto J, et al. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2[J]. International Journal of Infectious Diseases, 2020.

      [12].Cevik L, Alves M J, Otero J J. Neuropathologists play a key role in establishing the extent of COVID-19 in human patients[J]. Free Neuropathology, 2020, 1: 11-11.

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